Хронічний мієлолейкоз: 200 років боротьби з випадковою мутацією

У липні цього року Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) вперше за історію вітчизняної фармацевтики присвоїло Орфа статус російському експериментальному ліків. Ним став препарат для лікування хронічного мієлоїдного лейкозу. MedAboutMe розбирався, що це за хвороба і чи є шанси позбутися її повністю, наприклад, за допомогою нового засобу, створеного нашими вченими.

ХМЛ: історія відкриття

Історія відкриття хронічногомієлолейкозу (ХМЛ) та його лікування тісно пов'язана з історією науки і медицини. А почалося знайомство медиків з ХМЛ в 1811 році, коли Петер Каллен описав пацієнта з гострим запаленням селезінки і «молочної кров'ю». У 1845 році, коли ще мікроскопи вже були, а методів фарбування клітин ще не придумали, шотландський патологоанатом Джон Беннетт описав в своїх статтях тканини збільшеної селезінки і печінки, отримані від двох пацієнтів, померлих «від зараження крові». Зокрема, Беннетт представив зображення лейкоцітеміі — незвичайних клітин крові. А буквально через 1,5 місяці аналогічну картину оприлюднив інший патологоанатом — німець Рудольф Вірхов. І він першим припустив, що справа не в сепсисі, а в невідомої раніше хвороби. Ще через 2 роки Вирхов виявив аналогічний випадок і вперше озвучив назву передбачуваної хвороби — «селезеночная лейкемія». Так що ХМЛ — це перше захворювання, назване «лейкемію».

Треба відзначити, медична спільнота негативно сприйняло доповіді Вирхова. Один з його колег навіть заявив: «У нас вже досить хвороб, нам не потрібні нові!» Але історія йшла своєю чергою. У 1846 році було опубліковано докладний опис хвороби, зроблено не патологоанатом, а лікарем, лечившим ще живу людину. А з 1880 року, з появою методів фарбування клітин для мікроскопічного дослідження вчені отримали можливість не тільки в подробицях розглянути клітини ХМЛ, а й виявити різні форми «лейкемії».

У 1950-х роках американські дослідники П. Ноуелл і Д. Хангерфорд виявили, що у всіх пацієнтів з ХМЛ одна з хромосом вкорочена. Більш того, отримані ними дані говорили про клонових характер хвороби, тобто вона розвивалася з єдиної клітини, що одержувала завдяки мутації додаткові переваги в рості. Це в підсумку і вело до збільшення клону хворих клітин. На ім'я міста, в якому було зроблено це відкриття, укорочена хромосома стала називатися «філадельфійської» (Ph +). Але пізніше виявилося, що справа не просто в укороченою хромосомі …

Що ж таке хронічний мієлоїдний лейкоз?

Сьогодні відомо, що хронічний мієлолейкоз розвивається в результаті транслокації — обміну ділянками між 9-й і 22-й хромосомами. Тобто, 9-а хромосома втрачає шматочок, а 22-я — його собі причіпляє. Головна проблема в тому, що при перенесенні цю ділянку ДНК вбудовується в область, де знаходиться онкоген ABL. У людей цей ген кодує білок, необхідний для кровотворення, причому окремий його домен грає роль ферменту тирозинкінази і запускає процеси проліферації клітин (їх активного розмноження). Ще один домен призначений, щоб зупиняти роботу тирозинкінази. При переміщенні ділянки з 9-ї хромосоми утворюється новий ген BCR-ABL — це маркер хронічногомієлолейкозу. Білок, який повинен блокувати функцію тирозинкінази, більше не працює. Проліферація запускається «на повну котушку» і, крім того, скасовується апоптоз (запрограмована смерть старих і пошкоджених клітин).

Стовбурові клітини, де виявлена ​​транслокація з 9 на 22 хромосому, отримали назву Ph-позитивних. У пацієнтів з ХМЛ є і Ph-позитивні клітини, і Ph-негативні. І перші в силу своєї безконтрольної активності витісняють друге.

Як проявляється ХМЛ?

Для опису хронічногомієлолейкозу використовують не перелік симптомів — він занадто великий, а перелік синдромів, тобто сімптомокоплексов. Відповідно, виділяють:

• Синдром пухлинної інтоксикації.

У пацієнта спостерігається анемія, він відчуває слабкість, пітливість, болі в суглобах і кістках, постійна сверблячка. Людина втрачає вагу, у нього погіршується апетит, тримається субфебрильна температура.

• Синдром пухлинної проліферації (тобто безконтрольне розмноження клітин і трансформація їх в клітини пухлини).

Подальше збільшення селезінка призводить до появи болів в лівому боці. Часто також збільшується печінка.

• Анемічний синдром.

Слабкість, постійна задишка, тахікардія, знижений артеріальний тиск, непереносимість фізичних навантажень, блідість слизових оболонок і шкіри. На цьому фоні можуть активізуватися вже наявні серцево-судинні хвороби.

• Геморагічний синдром.

Розвивається на тлі дефіциту тромбоцитів (тромбоцитопенії) і проявляється у вигляді кровотеч навіть при легких травмах, висипань у вигляді петехій (дрібні точкові синці) і синців.

• Тромботичні прояви.

Значно підвищується ризик розвитку тромбоемболії органів і тканин, тромбозів.

Три фази хвороби

Протягом ХМЛ виділяють три основні фази:

• Хронічна фаза — її діагностують у 80% пацієнтів, це початкова фаза захворювання.
• Фаза акселерації — на цій стадії виявляється 8-10% пацієнтів, патологічний процес в розпалі.
• Владний криз — до лікарів на цій стадії вперше потрапляють тільки 1-2%. Хвороба в цій фазі максимально агресивна.

Термін життя пацієнтів, у яких хвороба була виявлена ​​в фазі акселерації і на стадії бластного кризу, недовгий — 6-12 місяців.

Хто хворіє ХМЛ?

Це рідкісне захворювання. Воно зустрічається з частотою 1,4-1,6 випадків на 100 тисяч дорослих людей. В основному на хронічний мієлолейкоз хворіють саме дорослі: на це захворювання серед них припадає 20% від усіх лейкозів і тільки 2% — у дітей. Найчастіше хвороба вперше проявляється у пацієнтів у віці 40-50 років.

Чоловіки хворіють трохи частіше жінок, співвідношення становить 1,4: 1.

У нашій країні проживає 8 тисяч людей з діагнозом «хронічний мієлолейкоз». Захворюваність становить 0,08 випадку на 100 тисяч росіян.

Лікування ХМЛ: від миш'яку до сучасної хіміотерапії

ХМЛ і миш'як

З 1865 року нову хворобу стали пробувати лікувати. Особливою любов'ю лікарів середини-кінця XIX століття користувався миш'як. Його застосовували у вигляді «фаулерова розчину», який представляв собою 1% -ний водно-спиртової розчин арсенита калію. Щоб не переплутати препарат з водою, його ароматизували лавандою. Це засіб було винайдено ще в XIII столітті Томасом Фаулером, і їм лікували практично все, що не лікувалося іншими способами: астму, сифіліс, екзему, епілепсію, ревматизм … Не дивно, що було вирішено випробувати миш'якову панацею і проти щойновідкрита лейкемії.

І в загальному ефект певний був досягнутий. Селезінка ставала менше, хворі відчували себе краще. Правда, недовго — життя людини з ХМЛ після постановки діагнозу навіть на тлі лікування не перевищувала 2-3 років.

Променева терапія ХМЛ

У 1895 році наука знайшла потужний засіб діагностики і терапії — рентген. За це відкриття К. Рентген отримав Нобелівську премію з фізики, але лікарі швидко зметикували, як можна використовувати рентгенівське випромінювання для лікування хворих. Американець Н. Сенн в 1903 році вперше застосував променеву терапію для терапії ХМЛ. Оброблена рентгенівськими променями селезінка дійсно стала менше, кількість лейкоцитів знизилося — здавалося, рішення знайдено. Але, на жаль, з часом з'ясувалося, що ефект променевої терапії триває близько півроку, і з кожним наступним разом стає все слабшою і коротше.

І все ж, за браком інших засобів, терапія рентгенівськими променями залишалася єдиним методом для лікування пацієнтів з ХМЛ практично до середини XX століття. Хвороба вдавалося вивести на стадію ремісії, яка тривала близько півроку, а в середньому такий хворий жив 3-3,5 року. Прожити 5 років вдавалося лише 15% пацієнтів.

хіміотерапія ХМЛ

Епоху хіміотерапії ХМЛ відкрив англієць Д. Голтон. Він вперше використав для боротьби з хворобою миелосан, синтезований в 1953 році його співвітчизниками. Цей препарат має безліч імен: американці називають його бусульфан, французи — мізульбан, англійці — Мілеран, ну а миелосан — прийняте в Росії назва.

Нові ліки здавалося дивом. Воно добре переносилося і демонструвало високу ефективність, навіть у випадках лікування людей, яким не допомагала променева терапія. Препарат дозволяв тримати під контролем рівень лейкоцитів і не давав розростися селезінці. Пацієнти з ХМЛ перестали ставати інвалідами вже в перший рік хвороби — замість стаціонарів вони змогли жити вдома і вести повноцінне життя. І її тривалість теж зросла і становила 3,5-4,5 року. До 5 років доживали вже 30-40% пацієнтів. Причиною тому була відсутність важких побічних ефектів, властивих рентгенотерапії: анемія, кахексія (виснаження), інфекції.

Міелосан продовжив життя, пацієнти стали жити довше і, отже, більше хворих стало доживати до фази бластного кризу і термінальної стадії недуги. Смерть таких пацієнтів була нелегкою. Скачки температури, що чергуються з приступами ознобу, кахексія, стрімке збільшення селезінки і печінки, слабкість і, головне, сильні болі. Навіть виникла суперечка: чи не варто вважати миелосан причиною розвитку бластного кризу? Адже при рентгенотерапії такої кількості випадків не спостерігалося. Але в 1959 році було проведено дослідження, в ході якого було доведено, що через 3 роки з його початку в живих залишалося 62% хворих, які лікувалися міелосаном, і лише третина групи, яку лікували рентгенівськими променями. В цілому, тривалість життя при прийомі міелосана була на рік більше, ніж при променевої терапії. Це дослідження стало останньою крапкою в ухваленні рішення про практично повну відмову від рентгенотерапії, як основного методу лікування ХМЛ.

Вчені продовжували пошуки ліків. Була доведена ефективність застосування гідроксімочевіни, яка блокувала фермент рібонуклеотідазу, що бере участь в синтезі ДНК. І ця речовина продовжило життя пацієнтів з ХМЛ ще на 10 місяців.

А в 1957 році медицина отримала в своє розпорядження інтерферони — і в лікуванні ХМЛ почався новий етап. З їх допомогою буквально за пару місяців вдавалося вивести пацієнта в ремісію, причому у деяких хворих знижувалася кількість Ph-позитивних клітин.

Шляхом поєднання інтерферонів з іншими препаратами вдалося домогтися того, що від 27% до 53% пацієнтів мали всі шанси прожити вже 10 років з моменту постановки діагнозу, а в групах, де хвороба виявили на дуже ранніх стадіях — на 10 років життя могли розраховувати від 70 % до 89% хворих.

Головне, що не влаштовувало лікарів і вчених в інтерферони — це все ще був не метод лікування ХМЛ. Позбутися повністю від Ph-позитивних клітин навіть з їх допомогою не вдавалося.

Пересадка стовбурових клітин

В кінці минулого століття став набирати популярність метод трансплантації геомпоетіческіх стовбурових клітин. Йшлося вже про 10- і навіть 20-річної виживаності — і це були цілком реальні цифри для третини пацієнтів, пролікованих цим методом. Але, по-перше, і цей метод не виліковував пацієнта повністю. А по-друге, тільки у 20-25% людей з на хронічний мієлолейкоз є шанс знайти сумісного родинного донора. Якщо мова йде про нерідного донора — ймовірність його відшукати значно нижче. Тобто, спочатку далеко не всі пацієнти можуть бути проліковані даним методом.

інгібітори тирозинкінази

Нарешті, вченим вдалося намацати слабке місце у хвороби. Справжньою перемогою над ХМЛ став іматиніб (Глівек) — це речовина вбудовується в «кишеню» білка ABL-тирозинкінази і блокує його роботу. Ефективність нових ліків була така висока, що FDA стрімко зареєструвало його і дало добро на застосування. Результати лікування іматинібом були значно краще, ніж будь-яким іншим методом.

Але немає в світі досконалості. Виявилося, що з часом багато пацієнтів розвивають стійкість до цих ліків, а підвищення дози — занадто токсично для організму.

В ході інтенсивних фармацевтичних пошуків були створені інгібітори тирозинкіназ II покоління — нілотініб (Тасигна) і дазатініб (Спрайсел). Сьогодні вони призначаються, якщо є ризик того, що терапія іматинібом може перестати діяти. Часто такі препарати комбінують з інтерферонами та іншими ліками, що підсилюють ефект. І на сьогоднішній день — це найкраще працює ліки, що є у медицини для хворих на ХМЛ. Завдяки їм, 80% пацієнтів живуть не менше 10 років, причому в третині випадків вони помирають не від ХМЛ, а від інших захворювань.

На початку статті ми згадували досягнення російських дослідників з компанії «Ф'южн Фарма», яка входить в кластер біомедтехнологій Фонду «Сколково». Вчені розробили селективний інгібітор тирозинкінази III покоління. Передбачається, що створена ними молекула під назвою PF-114 повинна буде ще більш ефективно пригнічувати активність білка, який кодується геном BCR-ABL. На даний момент дослідники приступили до 1-й фазі клінічних випробувань. І те, що FDA привласнила препарату Орфа статус, говорить про значимість і важливість цих випробувань не тільки для Росії, але і для світового медичного співтовариства. Можливо, саме наші вчені зроблять ще один крок до повного виліковування хронічногомієлолейкозу.

пройдіть тест

Тест: чи станете ви довгожителем? Вчені університету Дюка створили невеликий перелік показників здоров'я, що забезпечують довголіття. З статистичної достовірністю можна стверджувати, що люди, які мають високі показники, можуть розраховувати прожити довше за середній. Звичайно, більш точний результат можна отримати, доповнивши тест повним медичним обстеженням, однак і неформальний підхід може допомогти дізнатися багато про себе. Постарайтеся відповідати на питання як можна більш чесно і об'єктивно.