Як бактерії борються з антибіотиками, а вчені — з бактеріями?

У серпні 1881 року в шотландській селянській родині народилася людина, який відкрив нову епоху в фармакології — сер Олександр Флемінг. На початку 1920-х років він виявив перші антибіотики — пеніцилін і лізоцим, під час Другої світової війни виробництво пеніциліну було поставлено на потік, в 1945 році Флемінг став лауреатом Нобелівської премії в галузі фізіології і медицини, а вже в кінці 1960-х років з'явилися перші повідомлення про MRSA — метіціллінорезістентних стафілококу.

Потім виявилося, що стійкість бактерій до антибіотиків — нерідке явище, та й в природі воно зустрічається часто-густо. Але активне застосування антибактеріальних препаратів людством значно прискорило еволюцію бактерій в цьому напрямку — вони стали шукати нові шляхи обходу дії і захисту від ліків. І дуже процвітали в цьому плані.

Кілька років тому ВООЗ оголосила зростаючу стійкість патогенних мікроорганізмів до антибіотиків однією з основних глобальних загроз для людства. Дослідження механізмів захисту бактерій від антибіотиків виходять на перший план. Не менш важливими є розробки нових препаратів, покликаних обходити ці механізми. MedAboutMe розбирався, хто сьогодні веде в цій гонці: люди з їх антибіотиками або бактерії?

Дорога в обхід: ліки і рибосоми

У березні 2019 року вчені з Каліфорнійського університету в Сан-Дієго повідомили про абсолютно новий механізм догляду бактерій від дії антибіотиків.

Однією з найважливіших органел клітини є рибосома, яка займається біосинтезу, складанням білка з амінокислот за схемою у вигляді матричної РНК (мРНК). Тобто, саме рибосоми переводять гени в білки.

Сама по собі рибосома — це нуклеопротеїд, що складається, як випливає з цього терміна, з білкової частини і Хвороби (рРНК), причому остання — у вигляді магнієвої солі. Тобто, без магнію рибосома практично розвалюється на шматки і не може синтезувати білки.

Виявилося, що під впливом антибіотиків бактерії запускають процес активного поглинання іонів магнію із зовнішнього середовища, щоб стабілізувати свої рибосоми і не дати зупинитися синтезу білків, необхідних для виживання клітини. А це підвищує стійкість бактерій до антибіотиків.

Виявлений вченими механізм дає можливість підвищити ефективність вже існуючих антибіотиків — адже якщо навчитися маніпулювати здатністю бактерій поглинати такий необхідний їм магній, можна зробити їх більш уразливими.

Шлях захисту: як створити армію ферментів-охоронців?

У лютому 2018 року вчені з Стенфордського університету розповіли про ще один спосіб захисту бактерій від антибіотиків. Деякі мікроорганізми навчилися виробляти ферменти, які успішно розщеплюють небезпечне для них ліки. Більш того, вони модифікують вже наявні ферменти, змінюючи їх так, щоб останні самі не потрапляли під дію антибіотиків.

Так, на прикладі групи ферментів ТИМ бета-лактамаз було показано, як змінюються електричні поля окремих ділянок ферменту на різних етапах контакту з антибіотиком. Саме ці ферменти дозволяють бактеріям не піддаватися дії бета-лактамних антибактеріальних препаратів, до яких відносяться пеніциліни і цефалоспорини.

Причому якщо виробництво таких бета-лактамаз призводить до полірезистентності, тобто, до стійкості відразу до декількох видів антибіотиків, то вміння бактерії виробляти метало-бета-лактамазу NDM надає їй панрезістентним — вона стає «супербактерій» (супербагом), стійкої до переважної більшості антибіотиків .

рятівна сплячка

У вересні 2018 року датські дослідники з Копенгагенського університету повідомили про незвичайний спосіб захисту від антибіотиків, який продемонстрували деякі патогенні бактерії, зокрема, окремі штами кишкової палички.

Досліджувані мікроорганізми просто впадали в «сплячку». Це дуже ефективний спосіб, так як антибіотики зазвичай націлені на здатність бактеріальної клітини до зростання і розмноження, а «спляча» бактерія таким чином стає для них невидимою.

Ще не до кінця зрозуміло, чому одні бактерії вміють тимчасово сповільнювати свою життєдіяльність (гібернованого, «впадати в сплячку»), а інші — ні, але ця здатність прихована в бактеріальних генах і може передаватися при розмноженні. Поки виявлений фермент, який запускає процеси глибокого сну. Якщо вдасться розшифрувати весь механізм догляду бактерій в сплячку, можна буде розробити нові ліки, які дозволять тримати бактерії в стані, уразливому для дії антибіотиків.

А можна їх просто з'їсти!

Одні бактерії рятують свої органели, інші впадають в сплячку, а треті навчилися перетворювати ті самі антибіотики, які повинні їх знищити, в їжу. Вчені з Медичної школи Вашингтонського університету в Сент-Луїсі спостерігали за ґрунтовими бактеріями, які чудово себе почувають і активно розмножуються на раціоні, що містить пеніцилін. Колись ця речовина відкрило еру антибіотиків, а сьогодні його намагаються використовувати якомога рідше через те, що багато бактерії придбали до нього стійкість. Амоксицилін і ампіцилін з цього ж сімейства антибіотиків ще поки ефективні, але вже з'являються мікроби, здатні протистояти і цих ліків.

В ході дослідження генома мікроорганізмів були виявлені три різних набору генів, які активізуються саме в момент поїдання пеніциліну, але стають неактивними, коли бактеріям дають цукор. Ці три комплекти генів кодують три етапи перетворення смертельного пеніциліну в їжу.

Дослідники взяли за основу генетичні здібності ґрунтових бактерій і сконструювали кишкову паличку, яка замість цукру стала харчуватися пеніциліном. Ні, це не було спробою створити бактеріального монстра з підвищеною стійкістю до даного препарату. Таким чином вчені пропонують вирішити проблему забруднення антибіотиками навколишнього середовища — адже це один з факторів розвитку антибіотикорезистентності у мікробів. Генномодифіковані бактерії, контрольовані людиною, зможуть поїдати антибіотики, що потрапили у воду, наприклад, в каналізацію, і в грунт.

Редагування генів як метод створення антибіотиків

Навіть з цього короткого огляду стає зрозуміло, що передбачити всі можливі кроки «матінки-природи» на шляху опору бактерій антибіотиків неможливо. Методом простого перебору практично нереально знайти засіб, які б бактерії не змогли навчитися ігнорувати. Тому в хід ідуть останні досягнення науки, наприклад, методи редагування генома CRISPR-Cas. За допомогою цієї технології можна вирізати один сегмент генів і вставити інший.

Вчені з Університету Каліфорнії в Сан-Франциско в січні 2019 року оприлюднили результати своїх експериментів з бактеріальної ДНК. Для роботи з нею вони використовували модифіковану технологію редагування ДНК — Mobile-CRISPRi. З її допомогою можна не вирізати потрібні гени, а просто блокувати їх роботу, а натомість активувати тільки потрібні ділянки геному.

Якщо блокується якийсь ген, то в клітці перестає вироблятися білок, який він кодує. Якщо цей білок був мішенню антибіотика, то бактерія стає більш вразливою перед ліками — доза препарату, необхідна для її знищення, зменшується.

Новий метод дає можливість швидко і просто перевірити тисячі генів на вразливість до антибіотиків. По-перше, це дає нові мішені для ліків, по-друге, дозволяє ефективно знижувати стійкість клітини до різних препаратів.

Просто нові антибіотики

Нарешті, можна ж створювати і нові антибіотики, а точніше — продовжувати користуватися дарами природи. У квітні 2019 року вчені з Herbert Wertheim College of Medicine (Міжнародний університет Флориди) повідомили про новий антибіотик — арсінотріціне. У природних умовах він виробляється грунтовими бактеріями і містить миш'як. Це перший натуральний антибіотик з миш'яком. Він ефективний проти багатьох типів бактерій і при цьому не вбиває клітини людини в культурі тканин.

Слід додати, що людство не вперше використовує мишьякосодержащіе препарат для лікування хвороб. На початку минулого століття Пол Ерліх отримав Нобелівську премію за препарат від сифілісу на основі миш'яку. Ліки з цією речовиною застосовують для лікування лейкемії, а також деяких тропічних хвороб.

пройдіть тест

Розбираєтеся Ви в ліках? Тільки відповідаючи на питання чесно, Ви отримаєте достовірний результат.

Використано фотоматеріали Shutterstock